Zebravissen helpen bij opsporen hartziektegenen

Ieder jaar worden zo’n vijftig kinderen geboren met een erfelijke hartspierziekte. Bij de helft van deze kinderen wordt de genetische oorzaak van hun ziekte nooit gevonden. Klinisch geneticus Judith Verhagen van het Erasmus MC doet al jarenlang onderzoek om daar verandering te brengen en daarmee de levensverwachting van jonge patiënten te verbeteren. Hiervoor werkt ze met zebravissen. Door het DNA van de vissen aan te passen, kan ze onderzoeken welke genetische afwijkingen hartspierziekten veroorzaken.

De onderzoeksspecialisatie van Judith Verhagen begon niet in het laboratorium, maar in de spreekkamer. Jaren geleden zat er een familie voor haar die de klinisch geneticus zo raakte, dat ze wist: hier wil ik mee verder. “Het was een echtpaar dat twee kinderen was verloren, beide kinderen waren maar enkele maanden oud. Ze hadden een hartspierziekte, maar de oorzaak daarvan was te laat opgespoord. Naar hartspierziekten bij volwassenen wordt veel meer onderzoek gedaan dan naar dezelfde ziekten bij kinderen. Dat maakt dat de levensverwachting voor kinderen na een diagnose nog steeds behoorlijk slecht is en de behandelingsmogelijkheden beperkt. Veel kinderen moeten een harttransplantatie ondergaan of overlijden.”

Zeldzaam

Hartspierziekten komen bij volwassenen veel vaker voor dan bij kinderen: één op de vijfhonderd mensen lijdt eraan en meer dan het dubbele van dat aantal mensen heeft een erfelijke aanleg voor een hartspierziekte. Bij kinderen is de ziekte zeldzaam en de oorzaken liggen ook nog eens veel meer uiteen dan bij volwassenen. Bij de helft van de kinderen met een hartspierziekte blijft de oorzaak van de ziekte onbekend. Verhagen: “Bij kinderen zijn er vijf keer zoveel genen die we moeten testen om naar een oorzaak te zoeken. Dat zegt iets over hoe complex zulk onderzoek is.” Al deze factoren maken helaas dat onderzoek naar hartspierziekten bij kinderen ook veel minder ‘aantrekkelijk’ is voor subsidiërende fondsen. Onderzoekers moeten veel moeite doen om hun studies gefinancierd te krijgen en dat lukt dan ook lang niet altijd. “De zeldzaamheid van de ziekte maakt onderzoek lastiger om te verdedigen. De impact van een diagnose is op gezinsniveau natuurlijk heel groot, maar in aantallen niet. Het is moeilijk om bewijs te vinden voor één gen dat een ziekte veroorzaakt. En als je dat bewijs vindt, zijn er vervolgens – zelfs over de hele wereld verspreid – slechts twee of drie families te vinden die een aanleg in hetzelfde gen hebben. Dat maakt dat dit soort onderzoek minder interessant is om te financieren.”

Nieuw onderzoek

In 2019 lukte het Verhagen om, vlak na haar promotie, een beurs te krijgen voor eigen onderzoek naar erfelijke aanleg voor hartspierziekten bij kinderen. “In mijn promotieonderzoek, waarin ik al aandacht had besteed aan dit onderwerp, zag ik hoe krachtig zulk onderzoek kan zijn. Het is mijn eigen niche geworden en met een Dekkerbeurs van de Hartstichting kon ik hiermee verder.” Verhagen zette een eigen onderzoekslijn op waarbij ze werkt met zebravissen. Wanneer ze, na een diagnose bij een kind, eenmaal het gen heeft opgespoord dat de ziekte vermoedelijk heeft veroorzaakt, maakt ze precies dezelfde mutatie na in het DNA van een zebravis. Als de vis vervolgens al na een paar dagen symptomen vertoont van dezelfde hartspierziekte, heeft Verhagen bewijs voor haar vermoedens.

Genome sequencing

“Wereldwijd worden zebravissen al langere tijd gebruikt voor onderzoek, omdat je hun DNA makkelijk kunt aanpassen en omdat de vissen in hun eerste twee weken doorzichtig zijn”, legt Verhagen haar keuze voor deze onderzoeksmethode uit. “Je kunt dus goed volgen wat er met hun hart gebeurt. We werken met visjes die niet ouder zijn dan vijf dagen oud. Hun ontwikkeling is in die fase vergelijkbaar met dat van jonge kinderen.” Families komen in de spreekkamer van Verhagen terecht wanneer een kind te maken heeft met een hartspierziekte waarvoor de cardioloog geen duidelijke oorzaak kan vinden. Allereerst proberen Verhagen en collega-klinisch genetici een oorzaak te vinden met de techniek ‘genome sequencing’. Hierbij wordt het volledige DNA van een kind geanalyseerd zodat ieder afzonderlijk gen kan worden onderzocht op mogelijke mutaties. Deze techniek is veel efficiënter en effectiever dan oudere testmethoden. Ook kunstmatige intelligentie wordt tegenwoordig ingezet. AI-software helpt om resultaten van genome sequencing te vergelijken met de meest actuele medische publicaties over erfelijke hartziektegenen, om te kijken of er een match is. De helft van de diagnoses kan met deze techniek aan een oorzaak worden gekoppeld, voor de andere helft kan het onderzoekstraject met de zebravis meer duidelijkheid verschaffen.

Therapieën testen

In de eerste onderzoeksfase is de zebravis dus voornamelijk gebruikt om ziektegenen te valideren, om bewijs te leveren voor genetische oorzaken. In de komende jaren gaan Verhagen en collega’s een stap verder: “We willen de vissen nu langzaam gaan gebruiken om ook therapieën uit te testen. Door de vissen al vanaf dag één medicatie toe te dienen via het water, kunnen we kijken wat daarvan de effecten zijn en of hartspierziekten eventueel zijn te voorkomen. Dit kan bijvoorbeeld bij mensen toepasbaar zijn wanneer een kind geboren wordt in een familie waarbinnen erfelijke aanleg voor een hartspierziekte bekend is. We zouden dan heel vroeg en gericht kunnen behandelen. Om deze onderzoeksfase te vergemakkelijken, werkt PhD-student en moleculair bioloog Anna de Boer momenteel aan het inbouwen van een lichtproducerend eiwit in het DNA van de zebravis. Wanneer dit eiwit – dat oorspronkelijk uit kwallen afkomstig is – oplicht, geeft dat aan dat de vis hartfalen ontwikkelt. Hoe sterker het oplicht, hoe ernstiger de mate van hartfalen. Zo kunnen we dus op grotere schaal en beter meten wat effecten van medicatie zijn. Wanneer we dit visje voor visje moeten doen door het hart te bekijken door de microscoop, wordt dat onmogelijk.”

Nieuw consortium

Recent wisten Verhagen en collega’s zich te verzekeren van een veelbelovende toekomst voor hun onderzoek: “Ik word nu gefinancierd door de Stichting Vrienden van het Sophia en een subsidie vanuit het Erasmus MC zelf. En, we hebben er hard voor gevochten: binnenkort start een groot nieuw consortium voor erfelijke hartspierziekten voor zowel volwassenen als kinderen. Binnen dit consortium gaan we met onderzoekers uit diverse vakgebieden in Nederland samenwerken om data naast elkaar te leggen en zo onze diagnostiek en behandeling te verbeteren.” Mede doordat dit type onderzoek nog relatief jong is, kunnen we nog veel verwachten. Zo worden er nieuwe medicijnen getest die steeds preciezer ingrijpen op het onderliggende ziekteproces van hartspierziekten. Maar ook genetische therapieën die ingrijpen op het gemuteerde DNA of RNA van de patiënt. Hiermee zouden in de (verre) toekomst hartspierziekten misschien kunnen worden voorkomen, door ze in een vroeg stadium al ‘in de kiem te smoren’.

Tekst: Yara hooglugt
Foto: Judith Verhagen
Fotografie: Ruud Koppenol

Dit artikel verscheen eerder in het Hartbrug Magazine.