Limburgs gendefect kan leiden tot plotse hartstilstand

Nogal wat mensen van bepaalde families in Zuid-Limburg hebben een gendefect dat tot hartritmestoornissen leidt en soms zelfs tot een plotselinge hartstilstand. Een op vijf Nederlanders overlijdt weliswaar aan een plotse hartstilstand, maar die ontstaat meestal door ernstige hartritmestoornissen als gevolg van kransslagaderverkalking. In de Zuid-Limburgse families gaat het echter om ernstige fouten in het erfelijke materiaal, waardoor patiënten op relatief jonge leeftijd door een hartstilstand getroffen kunnen worden.

De oorzaak is een gendefect, aldus cardioloog Paul Volders van het academisch ziekenhuis in Maastricht, het MUMC+. Een unieke genfout, die oorspronkelijk afkomstig is uit het Wormdal in Zuid-Limburg.

Onderzoekers van het Maastricht UMC+ hebben ontdekt dat bij leden van verschillende familietakken in Zuid-Limburg de genoemde genfout tot hartritmestoornissen leidt en soms zelfs tot acute hartstilstand. Volders en andere onderzoekers hebben daarom de Worm-Studie opgezet om families op het spoor te komen, waar deze genfout voorkomt. En om manieren te ontdekken om de fout als het ware te repareren.

Elektrische stabiliteit

“De fout of liever gezegd mutatie zit in het zogenoemde SCN5A-gen, dat bijdraagt aan de elektrische stabiliteit van het hart. Daardoor neemt het risico op plotse hartstilstand sterk toe”, aldus Volders. “De genfout wordt van generatie op generatie doorgegeven. Dragers hoeven geen enkele hartklacht te hebben, maar schijn bedriegt: de eerste uiting kan een plotse hartstilstand zijn!”

Hartstilstand

Ergens rond 2008 liep een moeder van twee jonge dochters een schoonheidssalon uit, om plots dood neer te vallen. “Wij deden onderzoek naar het DNA van de vrouw en ontdekten een foutje in het SCN5A-gen”, herinnert Volders zich. “Eén van haar dochters bleek dat foutje ook te hebben. Niet veel later werd een jonge vrouw in het ziekenhuis in Maastricht opgenomen met een ernstige hartritmestoornis. Zij had dezelfde genfout. Toen begon feitelijk de grote zoektocht naar de zogenoemde Worm-mutatie, en de dragers ervan.”

Familie

“Wat bleek: allen waren familie van elkaar. We zijn toen terug gaan zoeken naar de oorsprong van de genfout. Genealoog Funs Patelski spitte stambomen van families en voorouders met de Worm-mutatie door, en kwam uiteindelijk in de periode rond 1550 uit bij twee echtparen uit het grensgebied aan de Wormrivier tussen Nederland en Duitsland. Dat was een heel gepuzzel. Patelski bestudeerde archieven uit die tijd, en traceerde families onder meer aan de hand van koopaktes, doop- en overlijdensregisters, en erfenissen. Met name die erfenissen leverden een schat aan informatie op, omdat daarin ouders, broers en zussen genoemd werden die een erfenis deelden. Die opsporing was een geweldig avontuur. En dat is het nog steeds!

“We gingen zo’n achttien generaties terug, en sindsdien heeft zich een exponentiele groei van het aantal bekende familieleden voorgedaan. En dat ondanks de in potentie dodelijke genmutatie. Zo kwamen we erachter, dat er ook sprake moet zijn geweest van een biologisch beschermingsmechanisme.”

Kerkhof

Het onderzoek naar de oorsprong van het euvel voerde Volders ook naar dorpjes in Zuid-Limburg waar hij de genfout vermoedt. “We waren eens in het zo’n dorpje, en stonden er in een café te praten. Er kwam iemand bij ons staan, wiens achternaam we kenden uit onze stamboom. We wisten dat er net een nichtje was geboren in zijn familie – iets wat hijzelf tot zijn stomme verbazing geeneens wist!” Ook was Volders met collega-onderzoekers ergens bij het riviertje de Worm op bezoek, waar ze een gesprek aanknoopten met een vrouw die haar hond uitliet. “Wat bleek: zij had nogal wat familieleden verloren door een plotse hartstilstand. De vrouw nam hen mee naar een begraafplaats waar ze namen op grafstenen aanwees. Namen die we herkenden van de stambomen, die Patelski gemaakt had”, aldus Volders.

230 generaties oud

“Normaliter wordt een foetus met een embryo met een ernstige genfout niet geboren, en krijgt de moeder een miskraam. In dit geval echter niet. We ontdekten verder dat de mutatie in het gen omgeven wordt door vijf of zes andere genvarianten. Die vormen waarschijnlijk een bepaalde bescherming. De genfout kunnen we herleiden tot achttien generaties geleden – maar het pakketje andere varianten rond het defecte gen is al zeker 230 generaties oud! Dat is dus vér voor Christus al ontstaan! Dus toen dit pakketje een paar duizend jaar bestond, is de Wormfout erin geslopen. Waarom weten we niet.”

Penetrantie

“Waarom krijgt de een wél en de ander met zo’n gen géén plotse hartstilstand, dat zijn we aan het onderzoeken. Dit heeft te maken met wat genoemd wordt ’genetische penetrantie’. Als ik drager ben van een genfout, hoef ik daarvan geen last te hebben. En als dat in familieleden met dezelfde genfout vaak zo is, is er sprake van een lage penetrantie. Maar bij een ander kan het ernstig ontaarden. In dit verband is ook het begrip ‘genetisch medeplichtige’ van belang. En er zijn triggers: wat kom je tegen in het leven, en hoe is de wisselwerking tussen het gen en de trigger die je tegenkomt, en wat is dan de bijdrage van de ‘genetische medeplichtigen’? Bijvoorbeeld hoge bloeddruk kan een trigger zijn. Dan blijkt de beschermlaag tussen de genmutatie en de hartafwijking erg dun te zijn. Op zo’n moment ontstaan er allerlei problemen, die er eerst niet waren.”

Gentherapie

“Met een groep onderzoekers van het Cardiovascular Research Institute van de Universiteit Maastricht willen we een gentherapie ontwikkelen voor de Worm-genfout. We gaan leren hoe we een gendefect op celniveau kunnen repareren. Aan de hand daarvan kunnen we bedenken hoe je de Wormmutatie eruit kan werken. Met de eerste stappen zijn we al bezig: zo zijn we in staat gebleken om stamcellen te maken van mensen met de Wormfout, en we kunnen daarvan in het laboratorium hartspiercellen maken. Die zijn zeer geschikt om de verschillende stappen in de ontwikkeling van gentherapie op cel-niveau te onderzoeken. Vervolgens moeten we bekijken hoe we dat van cel- naar orgaanniveau tillen. Bij elke stap wordt de complexiteit groter. Daarbij doet zich tevens de vraag voor hoe het hart de correctie opneemt. Het gaat om een hele delicate manier van werken: elke stap moet je vijf keer onderzoeken of die goed is gegaan. Tot het op enig moment goed genoeg is om te testen bij een patiënt. Gelukkig weten we dat gentherapie bij patiënten met andere ziektes met succes wordt toegepast.”

Bezorgd? Meld je dan!

“Inmiddels hebben we zo’n 130 mensen gevonden met de Worm-genmutatie, maar we denken dat het er veel meer zijn. Niet iedereen meldt zich immers bij ons!” Mensen die in hun familie meerdere personen kenden die plotseling zijn weggevallen en wortels hebben in het gebied rond de Worm, kunnen contact opnemen met hun huisarts, die -waar nodig- een doorverwijzing maakt.

Het onderzoeksteam Worm-Studie maakt deel uit van de afdelingen Cardiologie en Klinische Genetica van het MUMC+, en van het Cardiovascular Research Institute Maastricht. Mensen kunnen hun vragen en eventuele zorgen mailen naar het Hart & Vaat Centrum van het MUMC+ via wormstudie@mumc.nl.

Tekst: Henri Haenen
Foto: Paul Volders

Dit artikel verscheen eerder in het Hartbrug Magazine